上海科学家揭示强效镇痛药芬太尼和吗啡作用机理，成果登上Cell

    2022年11月10日，中国科学院上海药物研究所徐华强/庄友文团队、谢欣团队和王明伟团队等合作在国际顶级期刊Cell上以长文形式在线发表了题为“Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor”的研究论文。该项研究解析并报道了芬太尼、吗啡及Oliceridine等阿片类镇痛药物分别激活μ型阿片受体（μOR）的高分辨率三维结构，首次揭示了芬太尼和吗啡识别并激活μOR的作用机制。

文章信息

    该研究进一步结合多种细胞水平功能分析和分子动力学模拟等方法，阐明了芬太尼系列衍生物与药靶μOR相互作用的构效关系以及μOR介导阻遏蛋白（Arrestin）信号的关键结构基础等，系统地发掘和深化了对于μOR信号传导调控机理的理解和认识，为推动开发新型高效低毒的阿片类镇痛药物指明了方向。

    本项研究中，研究人员首先通过冷冻电镜技术分别解析了人源μOR结合芬太尼、吗啡和DAMGO等平衡性激动剂（表现出G蛋白和Arrestin双向信号活性）以及TRV130、SR17018及PZM21等G蛋白偏向性激动剂的三维结构，并进一步通过分子动力学模拟以及细胞水平功能分析对不同信号活性激动剂活化下μOR的信号传导特性进行表征。

    研究发现，相比于吗啡，芬太尼在μOR的TM2至TM3近胞外端占据额外的结合口袋，此外，芬太尼的苯胺环侧链与氨基酸残基W295和Y328形成直接的π-π疏水相互作用，这赋予了其比吗啡高达50-100倍的受体激活活性。

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